胃癌是全球第五大常见恶性肿瘤，晚期胃癌的主要治疗手段是全身系统性治疗，包括化疗、靶向治疗等，但HER2阴性的晚期胃癌患者长期以来缺乏有效的靶向药物。CLDN18.2是一种细胞紧密连接蛋白，在HER2阴性胃癌中接近40%的患者高表达CLDN18.2，佐妥昔单抗是靶向CLDN18.2的单克隆抗体，可在CLDN18.2阳性胃癌细胞中介导抗体依赖性细胞毒性（ADCC）和补体依赖性细胞毒性（CDC）效应。 2024年9月16日，国际顶级医学期刊《新英格兰医学杂志》（NEJM，the New England Journal of Medicine）发表了题为“佐妥昔单抗（Zolbetuximab）治疗胃或胃食管结合部腺癌”的通讯文章（点击文末阅读原文查看），汇总了2项全球多中心Ⅲ期临床研究（SPOTLIGHT研究和GLOW研究）的最终生存结果和安全性，中山大学肿瘤防治中心主任、院长徐瑞华教授是GLOW研究的全球首席科学家（Leading PI），也是本文的通讯作者。该汇总分析显示，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了HER2阴性CLDN18.2阳性晚期胃或胃食管结合部腺癌患者的无进展生存期和总生存期，将为这部分晚期胃癌患者一线治疗提供新的选择。
SPOTLIGHT研究和GLOW研究都是全球性、多中心、随机、双盲、安慰剂对照的Ⅲ期临床研究，共纳入了1072例CLDN18.2阳性、HER2阴性的局部晚期不可切除或转移性胃癌或胃食管结合部腺癌患者，患者随机接受佐妥昔单抗联合化疗或安慰剂联合化疗，其中SPOTLIGHT研究中的化疗方案是mFOLFOX6，GLOW研究中的化疗方案是CAPOX。主要研究终点为无进展生存（PFS）期，关键次要研究终点是总生存（OS）期，其他次要研究终点包括客观缓解率（ORR）、缓解持续时间（DoR）和安全性等。
汇总研究结果显示，与安慰剂+化疗相比，佐妥昔单抗+化疗显著延长了无进展生存期，治疗组和安慰剂组的中位PFS期分别为9.2个月和8.2个月，疾病进展风险降低了29%（HR=0.71；95%CI：0.61~0.83），达到了主要终点。在关键次要终点方面，佐妥昔单抗联合化疗显著延长了OS期，治疗组和安慰剂组的中位总生存期分别为16.4个月和13.7个月，死亡风险降低了23%（HR=0.77；95%CI：0.67~0.89），2年生存率治疗组是对照的2倍。接受佐妥昔单抗治疗的患者中最常见的不良事件是恶心和呕吐，此次汇总分析未观察到新的安全信号。
SPOTLIGHT研究和GLOW研究的汇总分析显示佐妥昔单抗联合化疗相比安慰剂联合化疗，显著延长了HER2阴性CLDN18.2阳性晚期胃癌患者的PFS期和OS期，且未观察到新的安全性信号，给出了更强的循证医学证据。其中GLOW研究是由徐瑞华教授主导的国际多中心Ⅲ期临床研究，覆盖了中国、美国、欧洲、日本等多个国家和地区的160多个研究中心，中国以外的研究中心占75%。GLOW研究的系列成果先后于2023年3月的ASCO全体大会系列会议（ASCO Plenary Series）和2023年6月的ASCO年会由徐瑞华教授进行了口头报告。这两项研究的汇总分析将改变全球晚期胃癌的治疗格局，为CLDN18.2阳性的晚期胃癌患者提供新的治疗标准。基于这两项关键III期临床研究中展现出的积极疗效，佐妥昔单抗联合化疗方案已经获得日本监管机构的批准，用于治疗CLDN18.2阳性、不可手术切除或晚期的胃癌患者，也已在我国、美国及欧洲等申报上市。
通讯作者：
徐瑞华
中国医学科学院学部委员，中山大学肿瘤防治中心主任、医院院长、研究所所长，教授，博士生导师，华南恶性肿瘤防治全国重点实验室主任。中国临床肿瘤学会理事长，中国抗癌协会副理事长，中国抗癌协会靶向治疗专委会首届主任委员，中国抗癌协会化疗专委会候任主任委员，中国临床肿瘤学会肠癌专委会主任委员，以最后通讯作者（少量共同）在the New England Journal of Medicine、JAMA（2）、BMJ、Cell、Nature Med（5）、Nature Mater、Lancet Oncol（2）、Cancer Cell（3）、Ann Oncol(2)、JCO（2）、Lancet G&H（2）、JAMA Oncol（2） 等发表高水平成果论文200 余篇（34篇IF>30），成果被写入57部国际指南，连续3年入选科睿唯安（Clarivate）全球高被引科学家，连续7年入选中国高被引学者榜单，H指数85。以第一完成人获国家科技进步二等奖2项、中华医学科技奖、教育部科技奖及广东省科技奖等省部级一等奖共6项。全国创新争先奖1项、何梁何利基金科学与技术进步奖、吴阶平医药创新奖、谈家桢临床医学奖及CSCO年度成就奖。入选国家百千万人才工程、全国先进工作者、国务院特殊津贴专家、南粤百杰人才培养工程、国家卫生计生突出贡献中青年专家等人才项目。
来源：中山大学肿瘤防治中心
